合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感

鉴于流感病毒类型的变迁及新的治疗药物的上市，中国医师协会呼吸医师分会组织相关专家结合我国流感流行病毒株类型和耐药情况共同编写了合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识(年)(以下简称共识)，用于指导我国流感患者抗流感病毒药物的使用。

流感病毒属正黏病毒科，是一种单股负链RNA病毒，包括甲型(A)、乙型(B)、丙型(C)三型。

病毒颗粒通过唾液酸与宿主细胞包膜相连接，在病毒包膜上神经氨酸酶的作用下连接键断裂，病毒释放(图1)。

图1流行性感冒病毒复制过程示意图

目前临床使用的抗流感病毒药物主要包括NAI和M2离子通道阻滞剂，此外，前苏联研制的阿比朵尔(阿比多尔)也在当地广泛用于流感预防和治疗。主要药物剂量和用法见表1。

流感病毒感染高危人群(危险因素见下)容易引发重症流感，早期抗病毒治疗可减轻流感症状，缩短流感病程，降低重症流感的病死率。

流感流行季节，下述情况应考虑罹患流感的可能：(1)发热伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸系统症状。(2)发热伴原有慢性肺部疾病急性加重。(3)成年患者住院前无发热和急性呼吸系统症状，住院期间出现发热性呼吸系统疾病。(4)婴幼儿和儿童发热，未伴有其他症状和体征。(5)儿童患者住院前无发热和急性呼吸系统症状，住院期间出现发热伴或不伴有呼吸系统疾病。(6)老年人(≥65岁)新发生呼吸系统症状，或原有呼吸系统症状加重，伴或不伴发热。(7)重症患者出现发热或低体温。

在一年中的任何时期，出现急起发热伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸道症状，且有相关流行病学史，也应考虑流感的可能。

重症流感的危险因素：(1)婴幼儿，尤其是2岁以下的儿童。(2)老年人(≥65岁)。(3)孕妇，以及分娩2周内的产妇。(4)具有慢性肺部疾病患者，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病。(5)具有慢性心脏疾病患者，如充血性心力衰竭。(6)具有慢性代谢性疾病患者，如糖尿病。(7)具有慢性肾脏疾病、慢性肝脏疾病、某些神经系统疾病(包括神经肌肉疾病、癫痫、认知障碍等，但不包括自闭症)。(8)有血红蛋白病，如镰状细胞性贫血。(9)免疫功能受损者，如长期使用免疫抑制剂、HIV感染、恶性肿瘤。(10)服用阿司匹林的儿童。

高度怀疑或确诊流感的重症患者应尽早积极抗流感病毒治疗，不应等待病毒检测结果。发病48h内进行抗病毒治疗可有效降低住院患者的病死率、缩短住院时间，发病时间超过48h的重症患者依然能从抗病毒治疗中获益。

高度怀疑或确诊流感的轻症患者，合并重症流感的高危因素，发病时间不足48h，应在发病48h内给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；如果发病时间超过48h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。未合并重症流感危险因素的患者，发病时间不足48h，为缩短病程、减少并发症也可以抗病毒治疗，发病时间超过48h，症状无改善或持续恶化，也应考虑抗病毒治疗。

针对我国目前流行的流感病毒类型，抗流感病毒治疗推荐使用NAI。我国上市的3种NAI(帕拉米韦、磷酸奥司他韦和扎那米韦)的临床疗效相似，给药途径不同，对于重症流感，由于磷酸奥司他韦药代动力学的研究资料较少，扎那米韦的疗效不确定，建议使用帕拉米韦。免疫功能受损者，病毒清除缓慢，且容易产生耐药，可延长抗病毒治疗的疗程，对磷酸奥司他韦和帕拉米韦耐药的流感病毒可换用扎那米韦治疗。

流感患儿容易出现并发症，5岁的儿童(尤其是2岁儿童)住院和入住ICU的风险更高。对已发表的双盲、随机对照研究结果分析显示，年龄≥12岁的患儿，采用NAI抗流感病毒治疗(包括帕拉米韦、磷酸奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦)可有效缩短流感病程，尤其是重症流感患儿，及早使用NAI抗病毒治疗可明显降低病死率。一项例0～17岁住院的流感患者的研究，包括年甲型H1N1流感大流行期间的例患者，大流行后2年间的例患者，多因素分析显示，NAI降低死亡风险64%，48h内开始抗病毒治疗较延迟治疗可有效降低患儿的病死率。

目前我国批准上市的NAI包括帕拉米韦、磷酸奥司他韦和扎那米韦，其中磷酸奥司他韦在我国推荐可用于1岁儿童的流感治疗，扎那米韦用于7岁儿童的治疗。帕拉米韦是第一个批准的静脉应用的NAI，可用于各年龄段人群。年H1N1流行期间美国FDA批准该药用于儿童治疗。来自日本的临床资料显示，帕拉米韦在儿童患者(d至15岁)中无明显的不良反应。另一项多臂对照研究显示，帕拉米韦相比磷酸奥司他韦、扎那米韦能更快的改善发热等症状。由于是静脉给药，帕拉米韦在重症患者及无法口服的儿童患者治疗中有一定的优势。

妊娠期的生理和免疫特点使得孕妇较非妊娠女性更易患重症流感，入住ICU和病死率明显增加，流产、早产、死胎发生率增加。由于孕妇的特殊性，抗病毒治疗往往被拒绝或延后。年流感流行期间的一组数据显示，与早期抗病毒治疗(发病48h内)相比，延迟抗病毒治疗孕产妇入住ICU或死亡的风险是前者的4.3倍。采用NAI抗流感病毒治疗，目前尚未发现对孕妇和胎儿有严重的不良反应。一项前瞻性研究观察了妊娠期间使用扎那米韦和磷酸奥司他韦对胎儿和妊娠的影响，结果显示，两种药物均未造成不良妊娠结局。对磷酸奥司他韦上市后的资料分析显示，使用磷酸奥司他韦抗病毒治疗的例妊娠女性的流产和早产发生率均低于同期孕妇(包括感染和未感染流感病毒的孕妇)，胎儿的出生缺陷也与药物无关。在流感流行季节，妊娠期间出现流感样症状，在排除其他病因后，应尽早开始抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果。

流感病毒耐药是导致抗病毒治疗失败的主要原因，新型抗流感病毒药物如RNA聚合酶抑制剂法匹拉韦(已在日本上市)、抑制病毒与宿主细胞结合的唾液酸酶融合蛋白DAS以及阻止血凝素成熟的硝唑尼特(Nitazoxanide)将为抗流感病毒治疗提供更多选择。多药联合治疗，以及免疫调节治疗也有可能成为耐药流感和重症流感患者的治疗选择。

1．目前分离到的流感病毒主要为甲型H3N2和乙型流感病毒，以及少量的甲型H1N1()，这些流感病毒对NAI仍保持较高的敏感率，对金刚烷胺和金刚乙胺%耐药。针对当前的流感病毒流行情况，建议选用NAI抗病毒治疗。

2．疑似或确诊的重症流感患者应尽早(起病48h内)进行抗病毒治疗，不必等待病毒检测结果，超过48h的重症流感患者依然能够从抗病毒治疗中获益。

3．疑似或确诊的轻症流感患者如合并重症流感危险因素应尽早(起病48h内)进行抗病毒治疗，不必等待病毒检测结果，发病时间超过48h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。

4．疑似或确诊的轻症流感患者未合并重症流感高危因素，发病时间不足48h，为缩短病程、减少并发症也可以抗病毒治疗，发病时间超过48h，症状无改善或持续恶化，流感病毒检测阳性时也应考虑抗病毒治疗。

5．重症流感患者无法经胃肠给药或胃肠功能减弱时建议使用帕拉米韦。

6．NAI在孕妇中应用的安全性资料有限，但现有研究尚未发现严重的不良反应，鉴于流感有可能对孕妇和胎儿造成严重后果，应尽早使用NAI进行抗病毒治疗。

7．儿童流感患者容易出现并发症，建议尽早使用NAI进行抗病毒治疗。

本文来源：节选自《中华内科杂志》

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